Key words: viral infection, hepatitis A virus, outbreak, clinical and epidemiological characteristics, diagnostics, genotype

Реферат

Вірусний гепатит А є однією з основних причин гострих гепатитів у світі. Мета дослідження – оцінити клініко-епідеміологічні особливості спалаху вірусного гепатиту А у Вінницькій області та визначити взаємозв’язки між клінічними проявами, лабораторними маркерами й генотипами вірусу. У дослідження включено 75 пацієнтів з лабораторно підтвердженим вірусним гепатитом А, які перебували на стаціонарному лікуванні з листопада 2023 до лютого 2024 року. Виконували клінічне та лабораторне обстеження, визначення антитіл до вірусу гепатиту А, полімеразну ланцюгову реакцію для визначення рибонуклеїнової кислоти вірусу гепатиту А в 37 пацієнтів та генотипування в 31 пацієнта. Статистичну обробку даних проводили з використанням непараметричних методів аналізу з поданням кількісних показників у вигляді медіани та міжквартильного розмаху, статистично значущими вважали відмінності при p<0,05. Переважали особи молодого працездатного віку (61,3%). Основним шляхом інфікування був аліментарний (72,0%). У більшості випадків (81,3%) переджовтяничний період мав грипоподібний характер. Поява жовтяниці не асоціювалася з покращенням клінічного стану, так у 61,3% пацієнтів він залишався незмінним або погіршувався. У 91,9% хворих на момент жовтяничного періоду в крові виявлялася рибонуклеїнова кислота вірусу гепатиту А методом полімеразної ланцюгової реакції. Тривалість жовтяничного періоду позитивно корелювала з рівнями аланінамінотрансферази (rₛ=0,29; p=0,011) та загального білірубіну (rₛ=0,28; p=0,014). Біохімічні маркери демонстрували прогресивне зростання залежно від тяжкості перебігу. Виявлено переважання генотипу ІВ (74,2%) порівняно з ІА (25,8%). Вірогідної асоціації між генотипом та клінічною тяжкістю захворювання не встановлено. Спалах вірусного гепатиту А на Вінниччині відзначався домінуванням ураження молодих працездатних осіб і переважанням аліментарного шляху передачі. Жовтяничний період супроводжувався збереженням або погіршенням стану в більшості пацієнтів, а також наявністю віремії в 91,9% випадків. Біохімічні маркери достовірно відображали тяжкість перебігу й тривалість жовтяничного періоду. Найчастіше виявлявся генотип ІВ, однак він не мав значущого впливу на клінічний перебіг.

Abstract

Clinical and epidemiological characteristics of hepatitis A among hospitalized patients during hepatitis A outbreak in the Vinnytsia region. Androsova O.S., Moroz L.V., Popovych O.O., Kulias S.M., Romanchuk K.Yu., Shved O.V., Chabanov F.A. Hepatitis A virus (HAV) remains a leading cause of acute viral hepatitis worldwide. The aim of the study is to assess the clinical and epidemiological features of the outbreak of viral hepatitis A in Vinnytsia region and determine the relationships between clinical manifestations, laboratory markers and genotypes of the virus.The study included 75 patients with laboratory-confirmed viral hepatitis A who were inpatients from November 2023 to February 2024.Clinical and laboratory examinations, determination of antibodies to hepatitis A virus, polymerase chain reaction for determination of hepatitis A virus ribonucleic acid were performed in 37 patients and genotyping in 31 patients. Statistical data processing was performed using non-parametric analysis methods with presentation of quantitative indicators in the form of median and interquartile range, differences were considered statistically significant at p<0.05. Young working age individuals predominated (61.3%). The main route of infection was alimentary (72.0%). In most cases (81.3%), the pre-icteric period was flu-like in nature. The appearance of jaundice was not associated with an improvement in the clinical condition, so in 61.3% of patients it remained unchanged or worsened. In 91.9% of patients at the time of the jaundice period, ribonucleic acid of hepatitis A virus was detected in the blood by polymerase chain reaction. The duration of the jaundice period positively correlated with the levels of alanine aminotransferase (rₛ=0.29; p=0.011) and total bilirubin (rₛ=0.28; p=0.014). Biochemical markers demonstrated a progressive increase depending on the severity of the course. The predominance of the IV genotype (74.2%) compared to IA (25.8%) was revealed. No reliable association between genotype and clinical severity of the disease was established. Outbreaks of viral hepatitis A in Vinnytsia region were characterized by the dominance of young able-bodied individuals and the predominance of the alimentary route of transmission. The jaundice period was accompanied by the preservation or deterioration of the condition in most patients, as well as the presence of viremia in 91.9% of cases. Biochemical markers reliably reflected the severity of the course and the duration of the jaundice period. The IV genotype was most often detected, but it did not have a significant impact on the clinical course.

Вірусний гепатит А (ВГА) є однією з основних причин гострих гепатитів у світі та зберігає високе епідеміологічне значення, як у розвинених країнах, так і в країнах, що розвиваються [1, 2]. У більшості випадків захворювання перебігає легко, з тенденцією до самолімітуючого перебігу, однак у частини пацієнтів можливий розвиток гострої печінкової недостатності з потенційно летальними наслідками. Смертність при ВГА, як правило, пов’язана з розвитком фульмінантних форм і зумовлена ускладненнями, такими як коагулопатія, енцефалопатія та вторинні інфекції [3, 4].

Рівень ендемічності гепатиту А суттєво різниться залежно від соціально-економічних умов: у країнах з високим рівнем доходу він низький (<50% населення), у регіонах з низьким доходом перевищує 90%, тоді як у країнах із середнім доходом показники залишаються проміжними [4]. Саме в країнах з середнім рівнем доходу спостерігається парадоксальна ситуація – значна частина дітей та дорослих залишається сприйнятливою до інфекції, що зумовлює підвищений рівень захворюваності серед дорослого населення та ризик тяжких клінічних форм [5, 6]. Щорічно у світі офіційно реєструють близько 1,5 млн випадків ВГА, хоча реальна кількість інфікувань є значно вищою через високий відсоток безсимптомних або не діагностованих випадків. Додатково ситуацію ускладнює неоднорідність систем епіднагляду та ресурсів охорони здоров’я в різних країнах [7, 8].

Клінічна картина ВГА зазвичай включає підвищення рівня білірубіну та амінотрансфераз у сироватці крові. Цим змінам передують продромальні симптоми: гарячка, загальне нездужання, анорексія, нудота, абдомінальний дискомфорт, потемніння сечі та поява жовтяниці [9]. У більшості випадків захворювання триває не більше двох місяців і закінчується повним одужанням у 99% пацієнтів. Проте в 3-20% пацієнтів можливий затяжний або рецидивуючий перебіг, а в 0,015-0,15% – розвиток фульмінантної печінкової недостатності. Вважається, що ризик тяжкого перебігу зумовлений віком пацієнта, наявністю супутньої патології печінки та надмірною імунною відповіддю [10].

Попри наявність лише одного серотипу, ВГА має генетичну різноманітність і поділяється на три генотипи (I-III) та сім субгенотипів (IA, IB, IC, IIA, IIB, IIIA, IIIB). Найпоширенішими є IA, IB і IIIA, які відповідальні за більшість випадків інфекції [1, 9]. Дослідження свідчать, що субгенотипи IB та IIIA частіше асоціюються з тяжчим клінічним перебігом, включаючи фульмінантні форми. Зокрема, субгенотип IIIA пов’язують з вираженими змінами лабораторних показників, більшою тривалістю госпіталізації та випадками захворювання серед дітей молодшого віку [11].

Найбільш інформативними лабораторними показниками є підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) та аспартатамінотрансферази (АСТ), що відображають ступінь гепатоцелюлярного пошкодження [12]. На відміну від інших вірусних гепатитів, хронічний перебіг ВГА не описаний. У дорослих осіб симптоматичний перебіг спостерігається більше ніж у 70% випадків, а фульмінантний гепатит, хоч і рідкісний, залишається важливим чинником смертності [13].

Серед атипових варіантів ВГА виділяють рецидивуючу, холестатичну й позапечінкову форми. Рецидив зазвичай виникає через 4-15 тижнів після первинного епізоду і перебігає легше, хоча можливі й повторні рецидиви. Припускається, що механізм рецидивування може бути пов’язаний із транспортуванням ВГА до печінки за допомогою специфічного імуноглобуліну (Ig) A, хоча його клінічне значення залишається дискусійним [14]. Холестатичний варіант супроводжується свербежем шкіри, гарячкою, діареєю, зниженням маси тіла та підвищенням рівня білірубіну [15]. Позапечінкові прояви зустрічаються рідко й можуть включати гостре пошкодження нирок, автоімунну гемолітичну анемію, апластичну анемію та гострий панкреатит [16].

Таким чином, ВГА залишається актуальною проблемою інфектології з високою клінічною та соціальною значущістю. Подальше вивчення його клініко-епідеміологічних особливостей, лабораторних маркерів та ролі генотипів має важливе значення для удосконалення діагностики, прогнозування перебігу та вибору оптимальної тактики ведення пацієнтів. Тому метою нашого дослідження є оцінка клініко-епідеміологічних особливостей спалаху вірусного гепатиту А у Вінницькій області та визначення взаємозв’язків між клінічними проявами, лабораторними маркерами й генотипами вірусу.

МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕНЬ

Під нашим спостереженням знаходилось 75 пацієнтів з ВГА, які знаходились на стаціонарному лікуванні у КНП «Вінницька міська клінічна лікарня № 1» з листопада 2023 року до лютого 2024 року. Усі пацієнти дали дозвіл на їх включення в дослідження та обробку їх персональних даних.

Дослідження схвалено комісією з питань біомедичної етики Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова, протокол № 4 від 04.06.2025 року, відповідно до принципів біоетики, викладених у Гельсінській декларації «Етичні принципи медичних досліджень за участю людей» та «Загальній декларації про біоетику та права людини (ЮНЕСКО)».

Діагноз ВГА встановлювався на основі клінічних даних, анамнезу, зокрема й епідеміологічного, даних об’єктивного обстеження, результатів специфічної та неспецифічної лабораторної діагностики.

Специфічна діагностика полягала у визначенні антитіл IgM до вірусу гепатиту А (IgM HAV) за допомогою імунохроматографічного експрес-тесту для якісного виявлення антитіл до вірусу гепатиту А в цільній крові, сироватці та плазмі крові людини (HAV IgM Rapid Diagnostic test від ECOTEST) або за допомогою імуноферментного аналізу в лабораторіях «Глобал Тест», «Мед Лаб», «Сінево» та лабораторії ДУ «Вінницький ОЦПКХ МОЗ».

Було проведено визначення РНК вірусу гепатиту А методом полімеразної ланцюгової реакції (якісне визначення, Real-time, чутливість тест-системи 100 МО/мл) у 37 осіб.

Секвенування зразків крові для визначення генотипу гепатиту А було проведено в референт-лабораторії з діагностики ВІЛ/СНІДу, вірусних гепатитів та особливо небезпечних патогенів ДУ «Центр громадського здоров’я МОЗ України» в 31 пацієнта.

Критеріями включення в дослідження були: вік старше 18 років, підтверджений діагноз вірусного гепатиту А, наявність жовтяниці (лабораторно підтвердженої підвищенням рівня загального білірубіну понад 21 мкмоль/л).

Критеріями виключення з дослідження були: відмова пацієнта від участі в дослідженні, безжовтянична форма вірусного гепатиту А, наявність супутніх захворювань (вірусні гепатити В і С, ВІЛ-інфекція), зловживання алкоголем чи наркотичними речовинами, синдром Жильбера, хронічні захворювання, що супроводжуються коагулопатіями.

Розподіл за віком здійснювали відповідно до класифікації Всесвітньої організації охорони здоров’я (2015 р.) [17]: молоді люди – 18-44 роки; середній вік – 45-59 років; похилий вік – 60-74 роки; старший похилий вік – 75-89 років; довгожителі – 90 і більше років.

Середній вік обстежених становив 40,17±1,41 року. Серед них чоловіків було 42,67% (32 особи), жінок – 57,33% (43 особи).

Усі пацієнти були розподілені на 3 групи залежно від тяжкості перебігу гепатиту А. Критеріями тяжкості стану слугували: вираженість симптомів загальної інтоксикації, наявність печінкової енцефалопатії, відхилення від референтних норм показників загального білірубіну, АЛТ, АСТ. 

Статистичну обробку отриманих результатів проведено з використанням програми IBM SPSS Statistics, версія 12.0 (ліцензійний № 9593869, належить кафедрі інфекційних хвороб з курсом епідеміології Вінницького національного медичного університету імені М.І. Пирогова МОЗ України).

Перевірку характеру розподілу кількісних показників здійснювали за допомогою критерію Шапіро-Вілка, за результатами якого більшість змінних не відповідала нормальному розподілу. У зв’язку з цим кількісні дані подано у вигляді медіани та міжквартильного розмаху – Me (Q1-Q3).

Для порівняння кількісних показників між двома незалежними групами застосовували непараметричний критерій Манна-Вітні, а між трьома й більше незалежними групами – критерій Краскела-Волліса. Аналіз категоріальних змінних проводили з використанням χ²-критерію Пірсона або точного тесту Фішера залежно від очікуваних частот у комірках таблиць спряженості.

Для оцінювання часток (відсоткових показників) застосовували розрахунок 95% довірчих інтервалів за методом Вілсона.

Для оцінювання кореляційних зв’язків між кількісними показниками застосовували коефіцієнт кореляції Спірмена (r). Статистично значущими вважали відмінності при рівні p<0,05 [18].

РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Серед пацієнтів переважали особи молодого працездатного віку від 18 до 44 років – 61,33% (95% ДІ: 50,0-71,5%). Спостерігалася статистично значуща різниця між віковими групами (p<0,001). Пацієнтів у віці від 45 до 59 років було 32,00% (95% ДІ: 22,5-43,2%), а у віці від 60 до 74 років – 6,67% (95% ДІ: 2,9-14,7%) (рис. 1).

У загальній вибірці із 75 пацієнтів не виявлено статистично значущих відмінностей між частками чоловіків і жінок у різних вікових групах (χ² =1,23; p=0,54).

{slider title="Рис. 1. Розподіл хворих на ВГА залежно від віку ↓" class="tbl-articles my-figure" open="false"}

{/sliders}

При вивченні епідеміологічних особливостей, аналізуючи фактори ризику передачі ВГА, ми сфокусувалися на виді діяльності пацієнтів для розуміння можливих спалахів в організованих колективах. Аналіз структури пацієнтів за соціальним статусом виявив статистично значущу нерівномірність розподілу (χ² =41,8; p<0,001). Найбільшу частку становили особи, які працюють, – 52,0% (95% ДІ: 40,9-63,0%), особи працездатного віку, які не працюють, – 32,0% (95% ДІ: 21,9-43,1%), студенти – 12,0% (95% ДІ: 5,8-21,7%), пенсіонери – 4,0% (95% ДІ: 1,1-10,9%). У структурі хворих частка осіб, які працюють, була більше ніж у 4 рази вищою порівняно з пенсіонерами (табл. 1). Отримані результати вказують на переважне ураження інфекцією активної частини населення, що може бути зумовлено підвищеним рівнем соціальних контактів серед осіб, які працюють, особливо у сфері обслуговування та виробництва.

{slider title="Таблиця 1. Розподіл хворих на ВГА залежно від виду діяльності ↓" class="tbl-articles my-figure" open="false"}

{/sliders}

При аналізі ймовірних шляхів інфікування пацієнтів вірусним гепатитом А встановлено, що водний шлях інфікування був у 10,7% (95% ДІ: 4,9-20,2%) випадків. Контактно-побутовий шлях передачі було виявлено в 17,3% (95% ДІ: 9,8-28,1%) пацієнтів. Переважна частина випадків – це аліментарний шлях, так 72,0% (95% ДІ: 60,6-81,7%) осіб пов’язували інфікування зі споживанням харчових продуктів (рис. 2). Установлено, що харчовий шлях передачі достовірно частіше зустрічався порівняно з водним та контактно-побутовим (χ² =65,4; p<0,001).

{slider title="Рис. 2. Розподіл хворих на ВГА залежно від ймовірного шляху передачі ↓" class="tbl-articles my-figure" open="false"}

{/sliders}

У хворих на вірусний гепатит А середня тривалість переджовтяничного періоду становила 4,19±0,19 дня. Встановлено, що в пацієнтів з ВГА достовірно частіше зустрічався грипоподібний варіант переджовтяничного періоду, який діагностовано у 81,3% (95% ДІ: 70,8-89,4%) пацієнтів. Цей варіант перебігу траплявся у 8,7 раза частіше, ніж диспепсичний, у 30,5 раза частіше, ніж артралгічний, та у 12,2 рази частіше, ніж змішаний варіант (χ² =127,6; p<0,001) (рис. 3).

{slider title="Рис. 3. Розподіл пацієнтів з ВГА залежно від варіанта переджовтяничного періоду ↓" class="tbl-articles my-figure" open="false"}{/sliders}

У переджовтяничному періоді 72 (96,00%) пацієнти застосовували жарознижувальні засоби (парацетамол) та нестероїдні протизапальні препарати (ібупрофен). У 28 (37,33%) хворих задокументовано призначення антибактеріальних препаратів, що було пов’язано з помилковим попереднім діагнозом гострої респіраторної інфекції або COVID-19.

З появою жовтяниці загальний стан у 61,3% пацієнтів (95% ДІ: 50,0-71,3%) залишався без покращення або погіршувався, тоді як у 38,7% (95% ДІ: 28,7-50,0%) відзначалося покращення (p<0,05). Середня тривалість жовтяничного періоду становила 29,21±0,72 дня.

Установлено, що тривалість жовтяничного періоду позитивно корелювала з біохімічними маркерами ураження печінки, зокрема з рівнем АЛТ (rₛ=0,29; p=0,011) та загального білірубіну (rₛ=0,28; p=0,014), що вказує на асоціацію більш тривалого жовтяничного періоду з тяжчим перебігом захворювання. Натомість кореляційний зв’язок з активністю АСТ виявився незначним і статистично недостовірним (rₛ=0,05; p=0,69) (рис. 4).

{slider title="Рис. 4. Кореляція тривалості жовтяничного періоду з біохімічними показниками ураження печінки при ВГА ↓" class="tbl-articles my-figure" open="false"}{/sliders}

Аналіз клінічних проявів у 75 пацієнтів з гепатитом А показав, що найбільш частим симптомом була загальна слабкість, яку відзначали всі хворі (100,0%). Втомлюваність була в 98,7% пацієнтів. Досить часто спостерігалися нудота (68,0%), головний біль (64,0%), міалгії (54,7%) та лихоманка (81,3%). Біль у горлі виявлено в 33,3% хворих, біль у животі – у 24,0% осіб, артралгії – у 20,0%. Блювання спостерігалося в 10,7% пацієнтів, свербіж шкіри – у 14,7%. Значно рідше фіксували катаральні явища: нежить (4,0%) та закладеність носа (5,3%) (табл. 2). Таким чином, для гепатиту А найбільш характерними клінічними симптомами виявилися загальна астенізація (слабкість, втомлюваність), диспептичні прояви та інтоксикаційний синдром з лихоманкою, тоді як катаральні прояви мали епізодичний характер.

{slider title="Таблиця 2. Основні клінічні прояви у хворих на ВГА ↓" class="tbl-articles my-figure" open="false"}

{/sliders}

При об’єктивному обстеженні в переважної більшості пацієнтів виявлялася гепатомегалія – у 97,3% осіб, а в 78,7% – спленомегалія.

Аналіз розподілу пацієнтів за ступенем тяжкості перебігу гепатиту А показав, що переважали хворі із середнім перебігом – 43 особи (57,3%). Тяжкий перебіг було діагностовано у 29 пацієнтів (38,7%), тоді як легкі форми спостерігалися значно рідше – лише в 3 випадках (4,0 %) (рис. 5).

{slider title="Рис. 5. Розподіл хворих на ВГА залежно від ступеня тяжкості ↓" class="tbl-articles my-figure" open="false"}

{/sliders}

Рівень загального білірубіну на 7-й день захворювання незначно підвищувався порівняно з вихідним рівнем, а саме в 1,09 раза (p<0,01). Але при виписці рівень загального білірубіну достовірно знижувався у 2,39 раза порівняно з 7-м днем захворювання та у 2,20 раза порівняно з початковим рівнем (p<0,001). Рівень прямого білірубіну через 7 днів суттєво не відрізнявся від вихідного (p>0,05). Натомість при виписці він достовірно зменшувався у 2,95 раза порівняно із 7-м днем та в 3,10 раза відносно початкового рівня (p<0,001).

Активність гамма-глутамілтрансферази (ГГТ) через 7 днів знижувалася в 1,45 раза порівняно з вихідним рівнем (р<0,001), а при виписці – в 1,30 раза відносно 7-го дня та в 1,89 раза порівняно з початковим рівнем (p<0,05).

Активність аланінамінотрансферази (АЛТ) через 7 днів зменшувалася у 2,75 раза порівняно з вихідним рівнем (p<0,001). На момент виписки рівень АЛТ був нижчим у 3,85 раза відносно 7-го дня та в 10,6 раза порівняно з початковим рівнем (p<0,001). Активність аспартатамінотрансферази (АСТ) на 7-й день знижувалася в 4,61 раза порівняно з вихідним рівнем (p<0,001), а під час виписки – у 3,20 раза відносно 7-го дня та в 14,8 раза порівняно з початковим рівнем (p<0,001) (табл. 3).

{slider title="Таблиця 3. Динаміка біохімічних показників у сироватці крові у хворих на ВГА, Me (25%;75%) ↓" class="tbl-articles my-figure" open="false"}

Примітка. * - р<0,05 – статистично значуща різниця показників між хворими в різні періоди ВГА. {/sliders}

Отримані результати підтверджують, що біохімічні маркери (АЛТ, АСТ, білірубін, ГГТ) прямо відображають тяжкість перебігу гепатиту А та можуть застосовуватись для стратифікації пацієнтів. Подібні висновки наведені в дослідженні Kanda T. et al., 2024 [19].

При аналізі біохімічних показників у пацієнтів з гепатитом А залежно від ступеня тяжкості перебігу захворювання було встановлено достовірні міжгрупові відмінності.

Рівень загального білірубіну прогресивно зростав від легкого до тяжкого перебігу: 52,1 (41,2-72,8) мкмоль/л при легкій формі, 104,0 (67,6-147,3) мкмоль/л при середній тяжкості та 136,7 (125,9-188,7) мкмоль/л при тяжкому перебігу (p<0,001). Подібна динаміка спостерігалась і для прямого білірубіну, а саме: 29,1 (22,4-80,1), 51,1 (34,4-81,9) та 79,7 (60,2-103,0) мкмоль/л відповідно (p<0,05).

Активність трансаміназ була найвищою у хворих з тяжким перебігом. Так, медіанне значення АЛТ становило 390,0 (319,5-539,5) Од/л при легкій формі, 1434,8 (1006,3-2225,9) Од/л при середньому ступені та 2981,2 (2131,0-3575,0) Од/л при тяжкому перебігу (p<0,001). Аналогічні міжгрупові відмінності виявлено і для АСТ, а саме: 229,4 (157,7-426,2), 980,7 (317,2-1982,9) та 2123,0 (1415,0-3154,7) Од/л відповідно (p<0,001).

Рівень ГГТ також достовірно відрізнявся між групами, зростаючи від 39,0 (38,7-53,5) Од/л при легкому перебігу до 202,0 (134,3-388,2) Од/л при середньому та 205,0 (167,8-312,0) Од/л у пацієнтів з тяжким перебігом (p<0,05) (табл. 4).

Тривалість жовтяничного періоду не мала суттєвих відмінностей між групами й становила 28,0 (27,0-31,0) днів при легкому перебігу, 29,0 (28,0-34,0) днів при середньому та 30,0 (28,5-31,0) днів при тяжкому перебігу (p>0,05).

Визначення наявності вірусу в крові було проведено в 37 пацієнтів. У 34 з них (91,9%) у крові визначався вірус гепатиту А на момент появи жовтяниці, тоді як у 3 (8,1%) вірус не виявлено. Наявність віремії в жовтяничний період збігається з даними ряду авторів [20, 21], які підтвердили найбільшу діагностичну чутливість полімеразної ланцюгової реакції саме в ранні терміни захворювання.

{slider title="Таблиця 4. Динаміка біохімічних показників у сироватці крові та тривалості жовтяничного періоду у хворих на ВГА залежно від ступеня тяжкості, Me (25%;75%) ↓" class="tbl-articles my-figure" open="false"}

{/sliders}

Генотипування проведено в частини пацієнтів (n=31). У 23 (74,2%) осіб виявлено генотип ІВ та у 8 (25,8%) пацієнтів – генотип ІА (рис.6).

При порівнянні ступеня тяжкості перебігу захворювання в пацієнтів з різними генотипами вірусу гепатиту А достовірних відмінностей не встановлено (p=0,26).

Медіанне значення активності АЛТ у хворих з генотипом ІА було вищим порівняно з пацієнтами з генотипом ІВ, а саме 3100,2 (2046,5-4287,5) Од/л проти 2124,0 (1273,2-2638,2) Од/л відповідно, однак зазначена різниця не досягла статистичної значущості (p=0,13).

{slider title="Рис. 6. Розподіл хворих на ВГА залежно від генотипу ↓" class="tbl-articles my-figure" open="false"}

{/sliders}

Активність АСТ між генотипами також суттєво не відрізнялася і становила 1357,4 (989,2-3079,8) Од/л при генотипі ІА та 1596,0 (597,3-2166,7) Од/л при генотипі ІВ (p>0,05). Аналогічно, достовірних міжгрупових відмінностей за рівнем загального білірубіну не виявлено – 118,2 (83,8-135,4) мкмоль/л та 126,3 (90,0-167,5) мкмоль/л відповідно (p>0,05).

Таким чином, у досліджуваній когорті достовірної асоціації між генотипом вірусу гепатиту А та ступенем тяжкості перебігу захворювання або рівнями біохімічних маркерів ураження печінки не встановлено. Водночас спостерігалася тенденція до вищої активності АЛТ у пацієнтів з генотипом ІА, що може мати потенційне клінічне значення та потребує підтвердження в дослідженнях з більшою вибіркою.

Отримані результати узгоджуються з даними Hussain et al. (2011), які, аналізуючи гострі та фульмінантні форми гепатиту А, також не виявили асоціацій між генотипами IA та IIIA та тяжкістю перебігу [15]. Подібний висновок наведено в науковій роботі Ajmera et al. (2011), де зазначено, що переконливих доказів прямого впливу генотипу ВГА на клінічний перебіг не встановлено, хоча в ряді випадків генотип ІВ частіше асоціювався з гострою печінковою недостатністю [22].

Водночас дослідження Yoon et al. (2011) у Південній Кореї продемонструвало, що саме генотип IIIA пов’язаний з тяжчим перебігом захворювання: у таких пацієнтів визначали значно вищі рівні АЛТ, подовжений час згортання крові та нижчий рівень альбуміну; у мультиваріантному аналізі генотип IIIA асоціювався з ризиком тяжкого перебігу (OR=11,7 для АЛТ≥1000 Од/л) [23]. Це свідчить про те, що роль генотипу ВГА в клінічних проявах може відрізнятися залежно від варіанту вірусу та географічних особливостей циркуляції.

Таким чином, у популяціях, де переважають генотипи IA та IB, генотип не відіграє визначальної ролі у формуванні тяжкості перебігу захворювання, тоді як для генотипу IIIA його вплив може бути суттєвішим. Обмеженням нашого дослідження є невелика кількість пацієнтів з відомим генотипом (n=31), що знижує статистичну потужність аналізу. Отже, подальші дослідження з більшою вибіркою та залученням різних варіантів HAV є необхідними для уточнення ролі генотипу в перебігу гепатиту А.

ВИСНОВКИ

1. Спалах вірусного гепатитуА у Вінницькій області характеризувався переважним ураженням молодого працездатного населення – 61,33%, що підтверджує збереження високої сприйнятливості до інфекції в цій віковій групі та обумовлює необхідність посилення заходів специфічної профілактики.
2. Особливістю цього спалаху є те, що при появі жовтяниці не спостерігалося покращення загального стану або відзначалося його погіршення в 61,33% хворих.
3. З появою жовтяниці та протягом тижня після появи жовтяниці в 91,9% осіб у крові виявлялася рибонуклеїнова кислота вірусу гепатитуА.
4. Клінічно вірусний гепатитА перебігав з переважанням астенічного та диспепсичного синдромів, гепатомегалії (97,3% осіб) та спленомегалії (78,4% осіб).
5. Тривалість жовтяничного періоду мала позитивну кореляцію з рівнем аланінамінотрансферази (rₛ=0,29; p=0,011) та рівнем загального білірубіну (rₛ=0,28; p=0,014), а тяжкість клінічного перебігу асоціювалась з більш високими біохімічними показниками ураження печінки, що підтверджує їхню діагностичну та прогностичну цінність.
6. ГенотипиІА та ІВ не мали достовірного впливу на перебіг та лабораторні зміни при ВГА, хоча для генотипу ІА відзначалася тенденція до вищої активності аланінамінотрансферази.

Внески авторів:

Андросова О.С. – курація, концептуалізація, дослідження, написання;

Мороз Л.В. – рецензування та редагування;

Попович О.О. – написання, початковий проєкт;

Куляс С.М. – курація даних;

Романчук К.Ю. – формальний аналіз;

Швед О.В. – методологія;

Чабанов Ф.А. – візуалізація, курація.

Фінансування. Дослідження не має зовнішніх джерел фінансування.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів.

REFERENCES

1. Van Damme P, Pintó RM, Feng Z, Cui F, Gentile A, Shouval D. Hepatitis A virus infection. Nature ReviewsDisease 2023;9(1):51. doi: https://doi.org/10.1038/S41572-023-00461-2 
2. Kanda T, Sasaki-Tanaka R, Masuzaki R, Matsumoto N, Okamoto H, Moriyama M. Knockdown of Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase 3 Negatively Regulates Hepatitis A Virus Replication. Int J Mol Sci. 2021;22(14):7420. doi: https://doi.org/10.3390/ijms22147420
3. World Health Organization. WHO position paper on hepatitis A vaccines – October 2022 [Internet]. Wkly Epidemiol Rec. 2022 [cited 2025 Nov 02];97(40):493-512. Available from: https://www.who.int/publications/i/item/who-wer9740-493-512
4. Cooke GS, Flower B, Cunningham E, Marshall AD, Lazarus JV, Palayew A, et al. Progress towards elimination of viral hepatitis: a Lancet Gastroenterology & Hepatology Commission update. The lancet Gastroenterology& 2024;9(4):346-65. doi: https://doi.org/10.1016/s2468-1253(23)00321-7
5. Gandhi AP, Mohammed AM, Aparnavi P, Bansal M, Satapathy P, Kukreti N, et al. Global outbreaks of foodborne hepatitis A: Systematic review and meta-analysis. Heliyon.2024;10(7):e28810. doi: https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2024.e28810
6. Gabrielli F, Alberti F, Russo C, Cursaro C, Seferi H, Margotti M, et al. Treatment options for hepatitis A and E: a non-systematic review. Viruses. 2023;15(5):1080. doi:https://doi.org/10.3390/v15051080
7. Pintó RM, Costafreda MI, Bosch A. Pathogenicity and virulence of hepatitis A virus. Virulence. 2021;12(1):1174-85. doi: https://doi.org/10.1080/21505594.2021.1920176
8. Sorokhan V, Andrushchak M, Honcharuk L. [A case of acute hepatitis A in a married couple]. Health & Education.2025;3:84-9. doi: https://doi.org/10.32782/health-2025.3.9
9. Langan RC, Goodbred AJ. Hepatitis A: Diagnosis and Management. Am Fam Physician. 2021;104(4):368-74. PMID: 34648064.
10. Raya S, Tandukar S, Kattel HP, Sharma S, Sangsanont J, Sirikanchana K, et al. Prevalence of hepatitis A and E viruses in wastewater in Asian countries. Science of the Total Environment. 2024;951:175473. doi: https://doi.org/10.1016/j.scitotenv.2024.175473
11. Buti M, Bonanni P, Ladep N, Papatheodoridis G, Frühwein M, James C, et al. Toward elimination of hepatitis A and B in Europe: vaccination successes, challenges, and opportunities. Expert Review of Vaccines. 2025;24(1):373-83. doi: https://doi.org/10.1080/14760584.2025.2502030
12. Dudareva S, Faber M, Zimmermann R, Bock CT, Offergeld R, Steffen G, et al. Epidemiology of viral hepatitis A to E in Germany. Bundesgesundheitsblatt, Gesundheitsforschung, Gesundheitsschutz. 2022;65(2):149-58. doi: https://doi.org/10.1007/s00103-021-03478-8
13. Wang M, Feng Z. Mechanisms of hepatocellular injury in hepatitis A. Viruses. 2021;13(5):861. doi: https://doi.org/10.3390/v13050861
14. Dotzauer A, Heitmann A, Laue T, Kraemer L, Schwabe K, Paulmann D, et al. The role of immunoglobulin A in prolonged and relapsing hepatitis A virus infections. JGen 2012;93:754-60. doi: https://doi.org/10.1099/vir.0.038406-0
15. Hussain Z, Husain SA, Almajhdi FN, et al. Immunological and molecular epidemiological characteristics of acute and fulminant viral hepatitis A. Virol J. 2011;8:254. doi: https://doi.org/10.1186/1743-422X-8-254
16. Andrushchak M, Bulik O, Yuzko A, Sokolenko M, Honcharuk L. [Modern problems of hepatitis A in Ukraine during the war]. Aktualni problemy suchasnoi medytsyny: Visnyk Ukrainskoi medychnoi stomatolohichnoi akademii. 2024;24(2):149-53. Ukrainian. doi: https://doi.org/10.31718/2077-1096.24.2.149
17. Michel JP. WHO world report on Ageing 2015. Geneva: World Health Organization; 2015. doi: https://doi.org/10.13140/RG.2.1.5058.8245
18. Hruzieva TS, Lekhan VM, Ohniev VA, Haliienko LI, Kriachkova LV, Palamar BI, et al. [Biostatistics]. Vinnytsia: New Book; 2020. 384 p. Ukrainian.
19. Kanda T, Sasaki-Tanaka R, Ishii K, Suzuki R, Inoue J, Tsuchiya A, et al. Recent advances in hepatitis A virus research and clinical practice guidelines for hepatitis A virus infection in Japan. Hepatol Res. 2024 Jan;54(1):4-23. doi: https://doi.org/10.1111/hepr.13983
20. Bower WA, Nainan OV, Han X, Margolis HS. Duration of viremia in hepatitis A virus infection. J Infect 2000;182(1):12-7. doi: https://doi.org/10.1086/315701
21. Migueres M, Lhomme S, Izopet J. Hepatitis A: epidemiology, high-risk groups, prevention and research on antiviral treatment. Viruses. 2021;13(10):1900. doi: https://doi.org/10.3390/v13101900
22. Ajmera V, Xia G, Vaughan G, Forbi JC, Ganova-Raeva LM, Khudyakov Y, et al. What factors determine the severity of hepatitis A-related acute liver failure? J Viral Hepat. 2011;18(7):e167-74. doi: https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.2010.01410.x
23. Yoon YK, Yeon JE, Kim JH, Sim HS, Kim JY, Park DW, et al. Comparative analysis of disease severity between genotypes IA and IIIA of hepatitis A virus. J Med Virol.2011;83(8):1308-14. doi: https://doi.org/10.1002/jmv.22139

Key words: herbicide, fungicide, agricultural plants, hazard, risk, human body, public health, standard

Реферат

Актуальним завданням профілактичної медицини залишається оцінювання ризику шкідливого впливу засобів захисту рослин на організм людини, що є підставою для впровадження дієвих регуляторних заходів щодо мінімізації негативних наслідків застосування пестицидів для здоров’я населення. Тому метою роботи була гігієнічна оцінка потенційної небезпеки для здоров’я людини забруднення сільськогосподарської сировини та харчових продуктів рослинного походження залишковими кількостями амікарбазону (гербіцид з хімічного класу тріазолонів), біциклопірону (трикетоновий гербіцид) та підіфлуметофену (піразолкарбоксамідний фунгіцид), пестицидні формуляції на основі яких були включені в процедуру державної реєстрації в Україні. Комплексне дослідження включало 3 етапи: 1) натурний експеримент у ґрунтово-кліматичних умовах України з вивчення персистентності у вегетуючих сільськогосподарських рослинах досліджуваних діючих речовин (ДР); 2) оцінювання можливого добового надходження (МДН) в організм людини амікарбазону, біциклопірону та підіфлуметофену з харчовими продуктами рослинного походження та 3) розрахунок інтегрального показника небезпечності при вживанні продуктів (ІПНВП), контамінованих досліджуваними ДР. Установлено, що за стійкістю у вегетуючих сільськогосподарських рослинах обидва гербіциди є помірно стійкими (ІІІ клас небезпечності), підіфлуметофен – від мало- до помірно стійкого (ІІІ – ІV клас небезпечності). За умови дотримання регламентів застосування препаратів на основі досліджуваних ДР МДН в організм людини з їжею амікарбазону, біциклопірону та підіфлуметофену не перевищить відповідно 0,13%, 2,22% та 1,04% від допустимого добового надходження з усіх середовищ життєзабезпечення, або 0,19%, 3,18% та 1,49% від допустимого добового надходження з харчовими продуктами. Усі досліджувані ДР за ІПНВП є помірно небезпечними (ІІІ клас небезпечності). Ризик (R) можливого негативного впливу на організм людини досліджуваних ДР при споживанні сільськогосподарської продукції є значно нижчим за одиницю, тобто цілком прийнятним, а застосування препаратів на їх основі в агропромисловому секторі України – безпечним з позицій гігієни харчування.

Abstract

Medical and sanitary assessment of contamination of agricultural raw materials and food products with amicarbazone, bicyclopyrone and pydiflumetofen. Korshun M.M., Martіianova Yu.V., Dema O.V. Assessing the risk of adverse effects of plant protection products on the human body remains a relevant task of preventive medicine and provides a scientific basis for the implementation of effective regulatory measures aimed at minimising the negative health consequences of pesticide use for the population. Therefore, the aim of this study was to perform a hygienic assessment of the potential hazard to human health associated with contamination of agricultural raw materials and plant-derived food products with residual amounts of amicarbazone (a triazolinone-class herbicide), bicyclopyrone (a triketone herbicide), and pydiflumetofen (a pyrazole carboxamide fungicide), the pesticide formulations which were undergoing the state registration procedure in Ukraine. The comprehensive study comprised three stages. The first stage involved a field experiment conducted under the soil and climatic conditions of Ukraine to investigate the persistence of the investigated active substances (AS) in growing agricultural crops. The second stage included an assessment of the potential daily intake (PDI) of amicarbazone, bicyclopyrone, and pydiflumetofen into the human body through the consumption of plant-derived food products. The third stage consisted of calculating an integral indicator of hazard while consuming products (IIHCP), contaminated with the investigated AS. It was established that, with respect to persistence in growing agricultural crops, both herbicides were classified as moderately persistent (hazard class III), pydiflumetofen – from low to moderately persistent (hazard classes III-IV). Subject to compliance with the regulations for the use of preparations based on the investigated AS PDI, the intake of amicarbazone, bicyclopyrone, and pydiflumetofen into the human body via food will not exceed 0,13%, 2,22%, and 1,04%, respectively, of the acceptable daily intake from all environmental media, or 0,19%, 3,18%, and 1,49% of the acceptable daily intake from food products. According to the IIHCP, all investigated AS are moderately hazardous (hazard class III). The risk (R) of a possible negative impact on the human body from the investigated AS when consuming agricultural products is significantly less than one, which is considered fully acceptable, and the use of preparations based on them in the agro-industrial sector of Ukraine is safe from a food hygiene perspective.

Сучасне сільськогосподарське виробництво неможливе без застосування засобів захисту рослин (ЗЗР) від бур’янів, шкідників та хвороб, які забезпечують підвищення урожайності та сприяють зростанню економічної ефективності аграрного сектору. Процедура державної реєстрації пестицидів в Україні передбачає комплексне оцінювання їхньої токсикологічної безпечності, екологічного впливу та біологічної ефективності відповідно до чинного законодавства та міжнародних рекомендацій. Станом на 2024 рік з понад 10 тисяч найменувань ЗЗР, що відомі у світовій практиці, 3503 препарати отримали дозвіл на використання в Україні та включені до Державного реєстру пестицидів й агрохімікатів [1].

Проте широке застосування пестицидів супроводжується потенційними ризиками для здоров’я населення, які зумовлені, переважно, залишковими кількостями діючих речовин (ДР) ЗЗР у харчових продуктах. Особливу стурбованість викликають хімічні сполуки з високою біологічною активністю та стійкістю в об’єктах довкілля, які можуть депонуватися в ґрунті, мігрувати в товарні частини сільськогосподарських культур, накопичуватися в рослинній сировині та, за короткими та довгими харчовими ланцюгами, надходити в організм людини. Доведено, що пестициди здатні викликати як гострі отруєння (переважно в сільськогосподарських працівників), так і хронічні захворювання, у тому числі в населення, професійно не пов’язаного із застосуванням ЗЗР, зокрема неврологічні розлади, порушення репродуктивного здоров’я, онкологічну патологію, когнітивні розлади в дітей як найбільш вразливої групи населення [2, 3].

Тому актуальним завданням профілактичної медицини залишається оцінювання ризику шкідливого впливу пестицидів на організм людини при споживанні харчових продуктів рослинного походження, що є підставою для впровадження дієвих регуляторних заходів, які спрямовані на мінімізацію негативних наслідків застосування ЗЗР для здоров’я дорослого та дитячого населення.

Метою роботи була гігієнічна оцінка потенційної небезпеки для здоров’я людини забруднення сільськогосподарської сировини та харчових продуктів рослинного походження залишковими кількостями амікарбазону (гербіцид з хімічного класу тріазолонів), біциклопірону (трикетоновий гербіцид) та підіфлуметофену (піразолкарбоксамідний фунгіцид), пестицидні формуляції на основі яких були включені в процедуру державної реєстрації в Україні.

МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕНЬ

Для досягнення мети проведено комплексне дослідження, першим етапом якого був натурний експеримент у ґрунтово-кліматичних умовах України з вивчення персистентності у вегетуючих сільськогосподарських культурах (СК) досліджуваних ДР та визначення їх залишкових кількостей у товарних частинах рослин на момент збору врожаю.

Польові випробування проводили протягом двох вегетаційних сезонів по кожній СК за допустимих метеорологічних умов, керуючись настановами, що викладені в [4]. Кожного вегетаційного сезону обробляли не менше 6 ділянок посівів/посадок кожної СК, з яких одна була призначена для вивчення динаміки вмісту амікарбазону, біциклопірону та підіфлуметофену в рослинах (пагонах, листі, плодах) протягом вегетаційного періоду від моменту останньої обробки до збору врожаю включно, інші – для визначення залишкових кількостей досліджуваних ДР у товарних частинах СК на момент збору врожаю. Дослідні ділянки по кожній СК знаходилися у різних (2-3) регіонах України з різними гідротермічними коефіцієнтами.

У дослідженнях використовували пестицидні формуляції, які на той час були включені в План державних випробувань, а натепер – уже зареєстровані в Україні [1]: монопрепарати Акурон Уно 200 SL, PK (на основі біциклопірону) та Міравіс 200 SC, KC (на основі підіфлуметофену); комбіновані препарати Віжн ВГ (ДР – амікарбазон та мезотріон), Міравіс Прайм 400 SC, KC (ДР – підіфлуметофен та флудіоксоніл) і Міравіс Нео 300 SE, CE (ДР – підіфлуметофен, пропіконазол й азоксистробін). Гербіциди Акурон Уно 200 SL, PK та Віжн ВГ застосовували виключно для обробки посівів кукурудзи, оскільки на інші СК вони чинять фітотоксичну дію. Фунгіциди на основі підіфлуметофену використовували для захисту широкого спектра СК.

Інформація щодо застосованих препаратів, вмісту в них досліджуваних ДР, оброблених СК, норм витрати препарату та ДР, кратності обприскувань, місця та агрокліматичної зони проведення польових випробувань з оцінювання динаміки залишкових кількостей амікарбазону, біциклопірону та підіфлуметофену наведена в таблиці 1.

Обробки здійснювали наземним методом шляхом штангового (посіви ячменю озимого, насадження кукурудзи, капусти, моркви, цибулі, кавунів та полуниці), вентиляторного (черешневі та персикові сади, виноградники) та ранцевого (насадження огірків та томатів в умовах закритого ґрунту) обприскування. Для цього використовували відповідно обприскувачі штанговий ОПШ-2000 або вентиляторний ОПВ-2000, які були агрегатовані з трактором МТЗ-82, та обприскувач ранцевий «Оріон-5». Площа обробки однорічних (відкритий ґрунт) та багаторічних насаджень становила 1 га кожного разу, витрата робочого розчину – (250-300) л/га при штанговій та 500 л/га при вентиляторній обробці; в умовах теплиць витрата робочого розчину становила 10 л на 100 м².

{slider title="Таблиця 1. Умови проведення натурних експериментів з оцінювання динаміки залишкових кількостей досліджуваних діючих речовин у вегетуючих сільськогосподарських рослинах ↓" class="tbl-articles my-figure" open="false"}

{/sliders}

При вивченні динаміки вмісту амікарбазону, біциклопірону та підіфлуметофену у вегетуючих СК (табл. 1) відбирали проби пагонів, листя та плодів (на різних стадіях стиглості), починаючи з дня обробки і в подальшому 4-6 разів через певні проміжки часу, включно з товарними частинами СК під час збирання врожаю. З інших дослідних ділянок відбирали проби лише товарних частин рослин (зерна, плодів, ягід) при збиранні врожаю. Підготовку проб зеленої маси, плодів, ягід та зерна, а також кількісне визначення амікарбазону, біциклопірону та підіфлуметофену в них методом обернено-фазової високоефективної рідинної хроматографії з ультрафіолетовим детектуванням здійснили за участі співробітників Інституту оцінки відповідності, гігієни та екології НМУ імені О.О. Богомольця за розробленими ними та затвердженими в чинному порядку методичними вказівками № 1527-2018, № 1688-2020, № 1690-2020, № 1691-2020, № 1706-2020, № 1707-2020, № 1708-2020, № 1709-2020, № 1743-2021, № 1750-2021, № 1751-2021, № 1765-2021. Застосовані в дослідженні аналітичні методи відповідали вимогам до референс-методик, які використовують для контролю державних медико-санітарних нормативів, зокрема максимально допустимих рівнів (МДР) у сільськогосподарській сировині та харчових продуктах, під час здійснення державного нагляду [5]. Межі кількісного визначення (МКВ) та межі виявлення (МВ) досліджуваних ДР за зазначеними методиками становили (мг/кг): амікарбазону в зерні кукурудзи – 0,02 та 0,007; біциклопірону в зерні кукурудзи – 0,02 та 0,006; підіфлуметофену в усіх матрицях – 0,01 та 0,003 відповідно.

Персистентність кожної досліджуваної ДР у вегетуючих СК оцінювали за періодами зникнення 50% і 95% її вихідної кількості із зеленої маси пагонів, листя, плодів та ягід – DT₅₀ і DT₉₅ відповідно. Для їх розрахунку використали метод математичного моделювання, для чого емпіричні дані піддали регресійному аналізу, методом найменших квадратів визначили константу швидкості руйнації ДР у матриці (k) та отримали рівняння, яке відтворює процес зниження концентрації ДР у матриці залежно від часу, що пройшов з моменту останньої обробки, та дозволяє в подальшому прогнозувати параметри персистентності досліджуваних ДР [6].

Стійкість амікарбазону, біциклопірону та підіфлуметофену в рослинних матрицях оцінювали за DТ₅₀ згідно з ДСанПін 8.8.1.2.002-98 «Гігієнічна класифікація пестицидів за ступенем небезпечності» [7].

На наступному етапі дослідження, згідно із запропонованим у [8] алгоритмом комплексного оцінювання можливого негативного впливу на організм людини пестицидів при вживанні сільськогосподарської продукції, визначили можливе добове надходження (МДН) в організм людини амікарбазону, біциклопірону та підіфлуметофену з харчовими продуктами рослинного походження. МДН зіставили з допустимим добовим надходженням (ДДН) досліджуваних ДР, розрахованим виходячи з величини затвердженої в Україні допустимої добової дози (ДДД), та з допустимим добовим надходженням з харчовими продуктами (ДДНХП), яке становить 70% від ДДН. Ризик (R) негативного впливу на організм людини досліджуваних ДР знаходили як співвідношення МДН з ДДНХП та, згідно з [8], вважали прийнятним, якщо отримане значення R було меншим за одиницю (R<1).

На заключному етапі для оцінювання потенційного ризику шкідливого впливу досліджуваних ДР на здоров’я людини, який може виникнути внаслідок забруднення амікарбазоном, біциклопіроном та підіфлуметофеном харчових продуктів рослинного походження, використали методику, що викладена в [9] та передбачає розрахунок інтегрального показника небезпечності при вживанні продуктів (ІПНВП) на підставі бальної оцінки трьох критеріїв: ДДД (критерій токсичності та кумулятивності), DТ₅₀ (критерій тривалості контамінації) та середньодобового споживання продукту (критерій загальної експозиції). ІПНВП амікарбазону, біциклопірону та підіфлуметофену визначали як суму балів за трьома критеріями та оцінювали небезпечність ДР за шкалою, що наведена в [9].

Дослідження схвалене Комісією з питань біоетичної експертизи та етики наукових досліджень при Національному медичному університеті імені О.О. Богомольця (протокол № 188 від 28.10.2024 р).

Математичну обробку отриманих результатів здійснювали методами дескриптивної статистики, кореляційного та регресійного аналізів; достовірність розходжень між середніми арифметичними значеннями, достовірність коефіцієнтів кореляції та коефіцієнтів рівнянь регресії оцінювали за t-критерієм Стьюдента (результат вважали значущим, якщо p≤0,05); адекватність регресійних моделей – за F-критерієм Фішера. Статистичну обробку проводили згідно з [10] за допомогою програмних продуктів Microsoft Excel та MedCalc v.19.4.1 (MedCalc Software Inc, Broekstraat, Belgium, 1993-2020).

РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Отримані результати засвідчили, що після останньої обробки посадок (посівів) СК наведеними в таблиці 1 пестицидними формуляціями вміст досліджуваних ДР у зразках зеленої маси рослин поступово знижувався протягом вегетаційного сезону, особливо стрімко в перші (2-3) тижні після обприскування, і на час збору врожаю в товарних частинах рослин (зерні, плодах, ягодах) був на рівні або нижче за МВ відповідного методу, тобто не перевищував затверджених у чинному порядку медико-санітарних нормативів. Так, концентрація амікарбазону в зеленій масі рослин кукурудзи через 28 діб після обробки була на рівні та нижче МКВ (0,02 мг/кг), у початках через 83 доби та зерні через 97 діб (врожай) – меншою за МВ (0,007 мг/кг), що значно нижче за МДР (0,02 мг/кг). Вміст біциклопірону в зеленій масі рослин кукурудзи через 30 діб після обробки, у початках через 60 діб та зерні через 115 діб (врожай) був нижчим за МВ (0,006 мг/кг), яка втричі нижча за МДР (0,02 мг/кг). Залишки підіфлуметофену в зеленій масі ячменю озимого за перші 7 діб після обробки знизилися з 0,29±0,05 мг/кг до 0,075±0,009 мг/кг, тобто майже в 4 рази, а за 28 діб – до 0,030±0,005 мг/кг, тобто майже в 10 разів.

На підставі математичної обробки динамічних рядів встановлено, що процес зникнення досліджуваних ДР з рослинних матриць підкорявся експоненціальній залежності (рис.), що збіглося з даними літератури щодо математичних моделей деструкції у вегетуючих рослинах не лише інших піразолкарбоксамідних (флуксапіроксад [9, 11], ізопіразам, пентіопірад та седаксан [9]) фунгіцидів та тріазолонових (тієнкарбазон-метил [14]) гербіцидів, а й представників багатьох хімічних класів, зокрема тріазольних (дифеноконазол [11, 12], ципроконазол, метконазол та протіоконазол [12]), стробілуринових (крезоксим-метил [11], азоксистробін [12]) та оксазольних (фамоксадон [13]) фунгіцидів; імідазолінонових (імазапір та імазамокс [15]), сульфонілсечовинних (форамсульфурон [14], тритосульфурон, просульфурон та метсульфурон-метил [16]), оксазольних (ізоксафлютол та топрамезон [14]), тріазинонових (метрибузин [13]) та оксіацетамідних (флуфенацет [13]) гербіцидів.

Результати розрахунків константи швидкості руйнації (k), періоду напівзникнення (DТ₅₀) та майже повного зникнення (DТ₉₅) досліджуваних ДР у сільськогосподарських рослинах наведені  в таблиці 2.

{slider title="Рисунок. Динаміка вмісту підіфлуметофену в листі капусти та зелені (перо) цибулі ↓" class="tbl-articles my-figure" open="false"}

{/sliders}

Медико-санітарна оцінка отриманих параметрів персистентності дозволила віднести амікарбазон та біциклопірон за значенням DТ₅₀ у вегетуючих рослинах кукурудзи (табл. 2) до помірно стійких пестицидів (ІІІ клас небезпечності) згідно з ДСанПіН 8.8.1.2.002-98 [7].

За стійкістю в рослинах ячменю озимого фунгіцид підіфлуметофен визнано помірно стійким (ІІІ клас), що збігається з даними Яструб А.М. (2023) щодо стійкості речовини в рослинах іншого хлібного злаку – пшениці [17].

{slider title="Таблиця 2. Персистентність досліджуваних діючих речовин у вегетуючих сільськогосподарських рослинах, сировині та харчових продуктах ↓" class="tbl-articles my-figure" open="false"}

Примітки: ЗР – зелена рослина, Л – листя, П – плоди, ГЯ – грона та ягоди; * – значення наведені за даними Яструб А.М. (2023) [17]; DТ₅₀** – період напівруйнування, використаний для бальної оцінки згідно з [9].{/sliders}

Період напівруйнування підіфлуметофену в досліджених овочах відкритого ґрунту дозволив віднести речовину до малостійких (ІV клас) у листі капусти й зелені (перо) цибулі та до помірно стійких (ІІІ клас) у коренеплодах моркви, що добре кореспондується з результатами Яструб А.М. (2023) щодо стійкості речовини в картоплі [17].

Зникнення підіфлуметофену з плодів томатів закритого ґрунту відбувалося швидше, ніж із зелених рослин, що дозволило віднести речовину за DT₅₀ у цих матрицях до ІV і ІІІ класів небезпечності відповідно. Швидкість деградації підіфлуметофену в рослинах огірків була доволі високою, унаслідок чого в плодах на 14 і 21-ту добу після останньої обробки вміст ДР був нижчим за МКВ і МВ відповідно (ІV клас небезпечності).

За періодом напівзникнення з листя черешень та персиків (табл. 2) підіфлуметофен є малостійким (ІV клас), з плодів черешні та персиків – помірно стійким (ІІІ клас), що збігається з даними Яструб А.М. (2023) щодо стійкості речовини в яблуках [17]. У кавунах (зелені рослини) та полуниці (зелені рослини, ягоди) підіфлуметофен є малостійким (ІV клас); у ґронах та ягодах винограду – помірно стійким (ІІІ клас).

Отже, підіфлуметофен за персистентністю в широкому спектрі досліджених СК є мало або помірно стійким, що дозволяє його віднести до мало або помірно небезпечних пестицидів (ІІІ-ІV клас небезпечності) за критерієм стійкості у вегетуючих СК та сільськогосподарській сировині згідно з [7].

Оскільки на час збирання врожаю залишкові кількості досліджуваних ДР у сільськогосподарській сировині та харчових продуктах не перевищували затверджених в Україні медико-санітарних нормативів, можливе добове надходження (МДН) амікарбазону, біциклопірону та підіфлуметофену в організм людини розрахували за умови, що їх вміст у харчових продуктах знаходиться на рівні МДР (табл. 3).

Медико-санітарна оцінка отриманих параметрів персистентності дозволила віднести амікарбазон та біциклопірон за значенням DТ₅₀ у вегетуючих рослинах кукурудзи (табл. 2) до помірно стійких пестицидів (ІІІ клас небезпечності) згідно з ДСанПіН 8.8.1.2.002-98 [7].

За стійкістю в рослинах ячменю озимого фунгіцид підіфлуметофен визнано помірно стійким (ІІІ клас), що збігається з даними Яструб А.М. (2023) щодо стійкості речовини в рослинах іншого хлібного злаку – пшениці [17].

{slider title="Таблиця 3. Вихідні дані та результати розрахунку можливого добового надходження досліджуваних діючих речовин в організм людини з харчовими продуктами ↓" class="tbl-articles my-figure" open="false"}

Примітки: * – наведено згідно з Постановою Кабінету міністрів України від 11.10.2016 № 780 «Про затвердження наборів продуктів харчування…» [20]; ** – результати перерахунку; МДР – максимально допустимий рівень діючої речовини в харчовому продукті згідно з [18, 19]; МДН – можливе добове надходження діючої речовини з харчовим продуктом; *** – сумарне споживання продуктів, в яких може міститися підіфлуметофен, та його бальна оцінка за методикою [9]; **** – сумарне можливе добове надходження підіфлуметофену в організм людини з усіма харчовими продуктами. {/sliders}

Для оцінки отриманих результатів визначили допустиме добове надходження (ДДН) амікарбазону, біциклопірону та підіфлуметофену в організм людини масою 60 кг з усіх середовищ життєзабезпечення (продуктів харчування, питної води, атмосферного повітря), виходячи із затвердженої в Україні ДДД (табл. 4). Також визначили ДДНХП, яке становить 70% від ДДН.

{slider title="Таблиця 4. Зіставлення можливого та допустимого добового надходження в організм людини досліджуваних діючих речовин з харчовими продуктами ↓" class="tbl-articles my-figure" open="false"}

{/sliders}

Результати, наведені в таблиці 4, свідчать, що МДН в організм людини амікарбазону, біциклопірону та підіфлуметофену з харчовими продуктами рослинного походження (0,0004; 0,0004 та 0,0187 мг відповідно) не перевищить відповідно 0,13; 2,22 та 1,04% від ДДН, або відповідно 0,19; 3,18 та 1,49% від ДДНХП, тобто буде цілком безпечним. Розрахований згідно з [8] ризик (R) можливого негативного впливу на організм людини досліджуваних ДР при споживанні сільськогосподарської продукції виявився значно нижчим за одиницю (табл. 4), тобто прийнятним.

Варто зазначити, що отримані результати добре кореспондуються з даними щодо ризику шкідливого впливу фунгіцидів з багатьох хімічних класів [8], у тому числі й піразолкарбоксамідів – ізопіразаму [8] та флуксапіроксаду [8, 11], препарати на основі яких застосовують на багатьох сільськогосподарських культурах, так само, як і формуляції на основі підіфлуметофену.

На заключному етапі провели оцінювання потенційної небезпеки для здоров’я людини амікарбазону, біциклопірону та підіфлуметофену при вживанні контамінованих ними харчових продуктів рослинного походження, для чого здійснили бальну оцінку ДДД, DТ₅₀ та середньодобового споживання харчового продукту згідно з методикою, що викладена в [9].

При оцінюванні тривалості контамінації, крім результатів власних досліджень (табл. 2), скористалися даними Яструб А.М. (2023) щодо стійкості підіфлуметофену в пшениці, картоплі та яблуках [17]. Відповідно до [9] для бальної оцінки тривалості контамінації капусти, моркви, цибулі, томатів, огірків, кавунів, яблук, персиків, черешні, полуниці та винограду, які вживають у сирому вигляді, DТ₅₀ підіфлуметофену в них збільшили вдвічі (табл. 2). Отже, за критерієм «DТ₅₀ у рослинах» амікарбазон і біциклопірон отримують по 2 бали кожний, а підіфлуметофен, відповідно до принципу агравації, – 3 бали.

Для бальної оцінки критерію експозиції визначили середньодобове споживання продуктів дорослим працездатним населенням згідно з [20] (табл. 3). Порівняння рекомендованого в [20] набору харчових продуктів зі статистичними даними щодо фактичного споживання основних продуктів харчування населенням України, наведеними в [21], засвідчило, що реальне споживання хліба і хлібних продуктів, свіжих фруктів та ягід майже відповідає рекомендованому, тоді як картоплі, овочів і баштанних культур перевищує обсяги, передбачені нормативним харчовим набором. Виходячи з прийнятого в гігієнічних дослідженнях принципу агравації, для бальної оцінки критерію експозиції підіфлуметофену ми також використали й наведені у [21] значення фактичного споживання картоплі, овочів і баштанних культур, але це не вплинуло на кінцеву оцінку критерію експозиції підіфлуметофену в балах.

Оскільки гербіциди амікарбазон і біциклопірон планувалося використовувати в Україні виключно на посівах кукурудзи, а середньодобове споживання продуктів на її основі не перевищує 100 г, обидві речовини за цим показником отримали мінімальний бал (табл. 3). Натомість ЗЗР на основі фунгіциду підіфлуметофену застосовують при вирощуванні зернових, баштанних, овочевих культур, фруктів і ягід. Тому, відповідно до методики [9], при прогнозуванні небезпеки для людини внаслідок вживання контамінованих підіфлуметофеном рослинних харчових продуктів визначили їх сукупне середньодобове споживання (табл. 3), яке перевищує 300 г на добу, що за [9] відповідає 4 балам.

Результати обчислення інтегрального показника небезпечності ІПНВП амікарбазону, біциклопірону та підіфлуметофену (6, 7 і 8 балів відповідно) дозволяють віднести всі досліджувані ДР до III класу – помірно небезпечні пестициди (табл. 5). До того ж небезпечність гербіцидів, зокрема біциклопірону, переважно завдячує їх токсичним властивостям, тоді як помірний рівень небезпечності фунгіциду підіфлуметофену зумовлений широким спектром культур, на яких застосовують пестицидні формуляції на його основі.

{slider title="Таблиця 5. Оцінка критеріїв небезпечності досліджуваних діючих речовин при їх надходженні в організм людини з рослинними харчовими продуктами ↓" class="tbl-articles my-figure" open="false"}

Примітка. ІПНВП – інтегральний показник небезпечності при вживанні продуктів. {/sliders}

Необхідно підкреслити, що оцінка небезпечності для людини піразолкарбоксамідного фунгіциду підіфлуметофену за його можливого надходження в організм з продуктами рослинного походження збіглась з результатами досліджень стосовно інших піразолкарбоксамідів – флуксапіроксаду [9, 11], ізопіразаму, пентіопіраду та седаксану [9], які за величиною інтегрального показника небезпечності при вживанні харчових продуктів так само належать до ІІІ класу небезпечності – помірно небезпечні.

ВИСНОВКИ

1. Установлено, що за показником «стійкість у вегетуючих сільськогосподарських рослинах» в агрокліматичних умовах України гербіциди амікарбазон та біциклопірон є помірно стійкими (ІІІклас небезпечності), фунгіцид підіфлуметофен – від мало- до помірно стійкого (ІІІ-ІV клас небезпечності) згідно з ДСанПіН 8.8.1.2.002-98 «Гігієнічна класифікація пестицидів за ступенем небезпечності».
2. Доведено, що всі досліджувані діючі речовини за величиною інтегрального показника небезпечності при вживанні продуктів (ІПНВП) є помірно небезпечними (ІІІклас небезпечності). До того ж небезпека гербіцидів (особливо біциклопірону) зумовлена переважно їх токсичними властивостями, про що свідчать низькі значення ДДД. Визначальним критерієм, який зумовлює небезпеку підіфлуметофену, є високе середньодобове споживання харчових продуктів, що є наслідком застосування препаратів на його основі для захисту багатьох сільськогосподарських культур.
3. Показано, що за умови дотримання регламентів застосування препаратів ВіжнВГ, Акурон Уно 200SL, PK, Міравіс 200 SC, KC, Міравіс Прайм 400 SC, KC і Міравіс Нео 300 SE, CE можливе добове надходження в організм людини з рослинними харчовими продуктами амікарбазону, біциклопірону та підіфлуметофену не перевищить відповідно 0,13%, 2,22% та 1,04% від допустимого добового надходження з усіх середовищ життєзабезпечення, або 0,19%, 3,18% та 1,49% від допустимого добового надходження з харчовими продуктами. При цьому ризик (R) можливого негативного впливу на організм людини досліджуваних діючих речовин при споживанні сільськогосподарської продукції є значно нижчим за одиницю, тобто цілком прийнятним, а застосування препаратів на їх основі в агропромисловому секторі України – безпечним з позицій гігієни харчування.

Подяка. Автори висловлюють щиру подяку директорові Інституту оцінки відповідності, гігієни та екології НМУ ім. О.О. Богомольця члену-кореспонденту НАМН України, д. мед. н., професору Омельчуку Сергію Тихоновичу та співробітникам лабораторії високоефективної рідинної хроматографії вищезазначеного інституту к. б. н. Коршун О.М., к. х. н. Мілохову Д.С., Ліпавській А.О., Аврамчук А.О.

Внески авторів:

Коршун М.М. – концептуалізація, методологія, перевірка, написання – рецензування та редагування, ведення та адміністрування проєкту;

Мартіянова Ю.В. – дослідження, формальний аналіз, написання – початковий проєкт;

Дема О.В. – дослідження, формальний аналіз, візуалізація.

Фінансування. Ця робота є фрагментом ініціативно-пошукової теми: «Наукове обґрунтування оптимізації експериментальних досліджень з гігієнічної регламентації екзогенних хімічних речовин у ґрунті» (№ держреєстрації 0123U102295); госпдоговірних науково-дослідних робіт з вивчення препаратів: Віжн ВГ (№ 0115U002943), Акурон Уно 200 SL, РК (№ 0120U100551), Міравіс 200 SC, KC (№ 0120U100601, №0120U100602, № 0120U100603, № 0120U100607), Міравіс Прайм 400 SC, KC (№ 0120U100555, № 0120U100575) і Міравіс Нео 300 SE, CE (№ 0120U100549).

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів.

REFERENCES

1. [State register of pesticides and agrochemicals permitted for use in Ukraine. Ministry of environmental protection and natural resources of Ukraine]. [Internet]. 2025 [cited 2025 Dec 28]. Ukrainian. Available from: https://mepr.gov.ua/upravlinnya-vidhodamy/derzhavnyj-reyestr-pestytsydiv-i-agrohimikativ-dozvolenyh-do-vykorystannya-v-ukrayini/
2. Leng B. Impact of pesticides on food quality and human health. HSET. 2023;74:1285-9. doi: https://doi.org/10.54097/7wc57g15
3. Vincent-Orugbo E, Bemgba PT. Assessing chemical contamination of nigeria's agro-food systems and human security. Int J Soc Sci Manag Peace Confl Res. 2025;04(1):280-93. doi: https://doi.org/10.63532/IJSMPCR.2025.4101
4. Test No. 509: Crop Field Trial. OECD Guidelines for the Testing of Chemicals, Section 5. Paris: OECD Publishing; 2021. doi: https://doi.org/10.1787/9789264076457-en
5. [On determination of reference methodologies used for control of state sanitary-hygienic standards during state supervision. Order No. 1442 Ministry of Health of Ukraine]. [Internet]. 2023 Aug 10 [cited 2025 Dec 28]. Ukrainian. Available from: https://zakon.rada.gov.ua/laws/show/z1490-23#Text.
6. Furdychko OI, Drebot OI, Demianiuk OS, Tkach YeD, Bunas AA. [Ecology of the agrosphere]. Kyiv: DIA; 2022. 336 p. Ukrainian.
7. [Hygienic classification of pesticides by degree of hazard. Ministry of Health of Ukraine DSP 8.8.1.2.002-98]. Kyiv; 1998. 2 p. Ukrainian.
8. Vavrinevych ОP, Antonenko АМ, Omelchuk ST. Hygienic assessment of fungicides on human health influence risk after consumption of agricultural products growed in their application. Environment&Health. 2018;1(85):58-62. doi: https://doi.org/10.32402/dovkil2018.01.058
9. Antonenko AM, Vavrinevych OP, Omelchuk ST, Korshun MM. [Hygienic substantiation of forecasting model of hazard for human when consuming agricultural products contaminated with pesticides (on pyrazolecarboxamide class fungicides example)]. [Internet]. Unity Sci Int Sci Period J. 2018 [cited 2025 Dec 28];2018:46-48. Ukrainian. Available from: http://ir.librarynmu.com/bitstream/123456789/705/1/10.pdf
10. Ji-qian Fang. Statistical methods for biomedical research. World Scientific. 2021;1160. doi: https://doi.org/10.1142/12060
11. Ibrahimova IV. [Hygienic Regulation of New Pesticides Proposed for Use in Apple Orchards and Vineyards]. [dissertation]. Kyiv: Bogomolets National Medical University; 2024. 352 p. Ukrainian.
12. Syrota AI, Vavrinevych ОP, Omelchuk ST, Blagaia AV. Hygienic assessment of the population risk after consumption of agricultural products grown with the application of triazole class-based fungicides. Environment&Health. 2022;4(105):20-27. doi: https://doi.org/10.32402/dovkil2022.04.020
13. Novokhatska OO. [Hygienic assessment and regulation of modern pesticides usage in the system of chemical protection of potatoes]. [dissertation]. Kyiv: Bogomolets National Medical University; 2021. 326 p. Ukrainian.
14. Antonenko AM. [Hygienic substantiation of safe use regulations of modern herbicides in chemical defense systems of maize]. [dissertation abstract]. Kyiv: Bogomolets National Medical University; 2013. 24 p. Ukrainian.
15. Horbachevskyi RV. [Hygienic substantiation of regulations for the use of imidazolinone herbicides based on imazapyr and imazamox in agriculture]. [extended abstract of dissertation]. Kyiv: Bogomolets National Medical University; 2013. 24 p. Ukrainian.
16. Karpenko VV. [Hygienic assessment of herbicides – sulfonylyrea derivatives and scientific substantiation of regulation for safe application on grain corps]. [dissertation abstract]. Kyiv: Bogomolets National Medical University; 2009. 20 p. Ukrainian.
17. Yastrub AМ. [Risk assessment of the combined effects of pesticides on human health when they enter the body with food of plant origin]. [dissertation]. Kyiv: Bogomolets National Medical University; 2023. 302 p. Ukrainian.
18. [On approval of amendments to hygienic standards and regulations for safe use of pesticides and agrochemicals. Order Ministry of Health of Ukraine No. 1363 of 2018 Jul 20]. [Internet]. 2018 [cited 2025 Dec 28]. Ukrainian. Available from: https://zakon.rada.gov.ua/laws/show/z0937-18#n2
19. [On approval of amendments to hygienic standards and regulations for safe use of pesticides and agrochemicals. Order Ministry of Health of Ukraine No. 961 of 2021 May 18]. [Internet]. 2021 [cited 2025 Dec 28]. Ukrainian. Available from: https://zakon.rada.gov.ua/laws/show/z0745-21#Text
20. [On approval of food, non-food goods and service baskets for main social and demographic population groups. Resolution Cabinet of Ministers of Ukraine No. 780 of 2016 Oct 11]. [Internet]. 2018 [cited 2025 Dec 28]. Ukrainian. Available from: https://zakon.rada.gov.ua/laws/show/780-2016-%D0%BF#Text
21. [Balances and consumption of basic food products by the population of Ukraine, 2021. State statistics service of Ukraine]. [Internet]. 2022 [cited 2025 Dec 28]. Ukrainian. Available from: https://www.ukrstat.gov.ua/druk/publicat/kat_u/2022/zb/07/Zb_bsph2021.pdf